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Cell丨专家解读“转录延伸如何影响三维基因组结构”

解读丨李国亮(华中农业大学教授,青年千人)

责编丨迦 溆Cell丨专家解读“转录延伸如何影响三维基因组结构”


Simulation of 3-D chromosomes structure. Credit: SISSA

真核生物的DNA复制、DNA损伤修复、基因转录等重要生物功能都在细胞核的三维空间中完成,基因组的三维结构对这些生物功能有显著的影响。目前研究基因组三维结构的高通量方法包括Hi-C (High-throughput Chromosome Conformation Capture)和ChIA-PET (Chromatin Interaction Analysis with Paired-End Tag sequencing)。通过这些方法,研究人员已经对基因组的三维结构有了一定的宏观认识,近年的重要研究结果包括:1)基因组可以分为不同层次的三维结构,比如A/B compartments(接近于常染色质和异染色质)、TADs(Topologically-Associated Domains)【1】、chromatin loops【2,3】;2)不同的因子参与了染色质的远程交互,包括CTCF、cohesin、RNAPII;3)提出了形成染色质远程交互的模型loop extrusion【4,5】。这些成果更多地研究基因组三维结构对各种生物功能的影响,比如增强子-启动子之间的交互,可以促进基因的表达量。然而,从细胞周期中基因组三维结构的变化和转录的变化,大家可以知道这些变化是非常相关的。是否存在基因转录过程对基因组三维结构的影响和调控,目前还不是很清楚。

日前,加州大学圣地亚哥分校Christopher Benner组在Cell上发表了题为Transcription Elongation Can Affect Genome 3D Structure的论文,他们应用A型流感病毒(influenza A virus,IAV)感染单核细胞诱导的巨噬细胞,在转录组、表观组和三维基因组学层面对这个问题进行了探索。来自A型流感病毒的non-structural protein 1(NS1)蛋白可以抑制转录的终止,由此引起的持续转录,提供了一个很好的模型来研究基因转录对基因组三维结构的影响和调控。该研究发现,A型流感病毒感染宿主细胞,可以引起基因组三维结构的改变和部分基因的3’端下游持续转录。

编辑通过不同的控制条件和对照模型(Mock感染、NS1缺失),说明NS1蛋白可以抑制转录的终止,在转录通过基因3’端之后进行持续转录(最长可以达到850Kb),而这样的基因3’端下游持续转录,是基因组三维结构的压缩紧密程度变化的原因,也可以导致B compartments向A compartments转变。进一步,编辑研究基因3’端下游持续转录影响基因组三维结构的机理。他们发现基因3’端下游持续转录伴随着相关CTCF结合位点的RNAPII信号增强(这在转录区域应该是可以预期的),同时发现cohesin信号对应减弱。Cohesin信号在转录区域的减弱,是染色质远程交互减少、基因组压缩紧密程度变低的直接因素。

转录影响三维结构和基因组压缩紧密程度的现象,不仅存在于基因3’端下游持续转录区间,而且存在于基因的正常转录区间。通过检验表达基因内部的转录延伸程度,编辑发现,在有转录的基因内部,也存在CTCF结合位点的RNAPII信号增强、cohesin信号对应减弱现象。这种转录延伸现象也与基因组压缩紧密程度变低相关。减少转录延伸,可以显著增强cohesin的结合程度,增强染色质远程交互。

通过这个研究,编辑首次在基因组层面说明了基因转录可以影响基因组三维结构和基因组压缩紧密程度,为基因组的动态变化提供了一个新视角。大家可以预期,在将来的工作中,研究人员可以选择、生成不同的DNA复制、DNA损伤修复等模型,研究这些生物功能对基因组三维结构的影响。总的来说,这篇文章是一篇高质量的三维基因组学文章,为后续的研究提供了一个新的思路。

附李国亮教授实验室网站链接:www.guolianglab.org(可点击文末“阅读原文”浏览)

参考文献:
1、Dixon, J. R., Selvaraj, S., Yue, F., Kim, A., Li, Y., Shen, Y., ... & Ren, B. (2012). Topological domains in mammalian genomes identified by analysis of chromatin interactions. Nature, 485(7398), 376.
2、Li, G., Ruan, X., Auerbach, R. K., Sandhu, K. S., Zheng, M., Wang, P., ... & Y. Ruan (2012). Extensive promoter-centered chromatin interactions provide a topological basis for transcription regulation. Cell, 148(1), 84-98.
3、Tang, Z., Luo, O. J., Li, X., Zheng, M., Zhu, J. J., Szalaj, P., ... & Y. Ruan (2015). CTCF-mediated human 3D genome architecture reveals chromatin topology for transcription.Cell, 163(7), 1611-1627.
4、Sanborn, A. L., Rao, S. S., Huang, S. C., Durand, N. C., Huntley, M. H., Jewett, A. I., ... & Geeting, K. P. (2015). Chromatin extrusion explains key features of loop and domain formation in wild-type and engineered genomes. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(47), E6456-E6465.
5、Fudenberg, G., Imakaev, M., Lu, C., Goloborodko, A., Abdennur, N., & Mirny, L. A. (2016). Formation of chromosomal domains by loop extrusion. Cell reports, 15(9), 2038-2049.



来源:BioArt

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