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Immunity | 伟德国际betvictor监事舒红兵组报道抗病毒天然免疫的最新研究成果

撰文丨Andy

责编丨迦溆


伟德国际betvictor监事舒红兵院士。Credit:周学迅


天然免疫是机体对抗病原微生物感染的第一道防线,在机体清除病原的免疫反应中起着十分关键的作用。病原入侵机体后,机体的天然免疫细胞通过其模式识别受体(PRRs,pattern recognition receptors)识别病原体保守的组分——病原相关分子模式(PAMPs,pathogen-associated molecular patterns),启动一系列免疫级联反应,产生I型干扰素(IFN),促炎因子和其它的下游效应蛋白以帮助机体清除病原体感染。


病毒核酸是病毒感染宿主细胞后被识别的主要PAMP。胞外的病毒RNA被表达于细胞膜和胞内体膜的TLR3(Toll-like receptor 3 )识别,而胞内的病毒RNA则被包含RIG-I(retinoicacid-inducible gene I)和MDA5(melanoma differentiation-associated gene 5)的RLR(RIG-I-like receptors,都是一类RNA解旋酶)探测,RIG-I和MDA5在大多数细胞类型中低表达,而在病毒感染后被大量诱导表达。遗传研究已经证实RIG-I和MDA5在对多种不同类型RNA病毒的免疫反应中起着关键作用【1,2】


RIG-I和MDA5是结构上相关的RLR成员:在N端含有两个串联的CARD结构域,中间是一个DECH解螺旋酶结构域,加一个C末端结构域(CTD)。两者的CTD在结构上差异较大,赋予了二者感知不同病毒RNA的能力。RIG-I偏爱结合5’三磷酸基团的双链dsRNA,以及较短的dsRNA,而MDA5则对较长的dsRNA有更高的亲和力。大量的研究表明RIG-I负责识别仙台病毒(SeV)、水疱性口炎病毒(VSV)、新城疫病毒(NDV)和流感病毒,而MDA5则主要识别小RNA病毒。还有一些RNA病毒可被二者共同识别。


RIG-I和MDA5利用相似的信号转导途径来诱导下游的抗病毒基因。一旦结合了病毒的RNA之后,RIG-I和MDA5就会被招募到定位于线粒体的关键接头蛋白VISA (也被称为MAVS, CARDIF和IPS-1)【3,4】。然后,VISA作为一个中央平台,继续招募WDR5、cIAP1/2、TRAF2、3、6、GSK3b、TBK1和IKK等下游信号转导组分, 导致了激酶TBK1和IKK的激活。这些激酶进一步磷酸化IRF3和NF-kB (IkBa), 最终导致下游抗病毒基因的诱导


RIG-I和MDA5的激活受泛素化、SUMO化和磷酸化在内的翻译后修饰调控。多聚泛素化对于它们的活性调控起着必需的作用。已经证明TRIM25、TRIM4和 Riplet (RNF135)等泛素连接酶通过催化CARD和CTD的K63连接的多聚泛素化激活RIG-I。最近周荣斌课题组发现TRIM65通过催化解螺旋酶结构域的K63连接的多聚泛素化激活MDA5【5】。在无细胞体系中,未锚定的K63连接的多聚泛素化可结合RIG-I和MDA5的CARD结构域,并对它们的激活十分重要。在体内,RIG-I和MDA5的CARD结构域是否经历相似的或不同的K63连接的多聚泛素化调控仍不清楚。最重要的是,鉴于RIG-I和MDA5在未感染的细胞中低表达,为了有效的识别病毒RNA,它们对病毒RNA的结合是否以及受到怎样调控仍然未知


9月4日,武汉大学医学研究院舒红兵院士课题组(李姝博士为本文共同通讯编辑)在Immunity杂志上发表了题为The Zinc-Finger Protein ZCCHC3 Binds RNA and Facilitates Viral RNA Sensing and Activation of the RIG-I-like Receptors的论文鉴定到了锌指蛋白ZCCHC3可以作为RIG-I和MDA5的正调控因子介导天然抗病毒免疫反应。



为了鉴定参与病毒RNA触发的天然免疫反应的候选蛋白并试着回答上面提出的问题,舒红兵课题组通过报告基因实验筛选了近10000个独立的人源cDNA克隆,并鉴定了一个候选蛋白——CCHC型锌指蛋白ZCCHC3。ZCCHC3的过表达显著增强了SeV诱导的ISRE、NF-kB和IFN-β启动子的激活,而ZCCHC3的敲低则有相反的效果在小鼠里面将ZCCHC3基因敲掉以后,在多种成纤维细胞和免疫细胞中抑制了RNA病毒诱导的下游抗病毒基因的转录,使得缺陷鼠对VSVVesicular Stomatitis Virus,水疱性口炎病毒)和EMCV(encephalomyocarditis virus,脑心肌炎病毒)诱导的死亡更加敏感。


机制上,一方面,ZCCHC3可以结合病毒的RNA,与RIG-I和MDA5存在相互作用,并促进了RIG-I和MDA5对病毒RNA的结合,因而可以作为RLR的辅受体。另一方面,ZCCHC3可以促进TRIM25对RIG-I和MDA5 CARD结构域介导的K63连接的多聚泛素化和激活。需要指出的是,舒红兵课题组发现,TRIM25可以用类似的介导RIG-I泛素化的方式介导MDA5 CARD结构域的K63连接的多聚泛素化,解决了之前MDA5是否可被TRIM25泛素化调控的争议【6,7】。鉴于之前CD14 和Mex3B已经分别被鉴定为TLR4和TLR3的辅受体,可以推断辅受体的利用可能是PRR介导的免疫天然免疫反应的一个基本策略。


总的来说,舒红兵课题组鉴定了锌指蛋白ZCCHC3作为一个新的RLR介导的天然抗病毒免疫反应的一个关键组分,它可以两种不同的机制促进RIG-I和MDA5的激活。这一重要发现为RNA病毒感染引发的相关疾病的防治提供了理论依据和潜在的分子靶标,具有十分重要的意义。


参考文献:

1、Yoneyama, M., Kikuchi, M., Natsukawa, T., Shinobu, N., Imaizumi, T., Miyagishi, M., ... & Fujita, T. (2004). The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses. Nature immunology, 5(7), 730.

2、Kato, H., Takeuchi, O., Sato, S., Yoneyama, M., Yamamoto, M., Matsui, K., ... & Yamaguchi, O. (2006). Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses. Nature, 441(7089), 101.

3、Xu, L. G., Wang, Y. Y., Han, K. J., Li, L. Y., Zhai, Z., & Shu, H. B. (2005). VISA is an adapter protein required for virus-triggered IFN-β signaling. Molecular cell, 19(6), 727-740.

4、Seth, R. B., Sun, L., Ea, C. K., & Chen, Z. J. (2005). Identification and characterization of MAVS, a mitochondrial antiviral signaling protein that activates NF-κB and IRF3. Cell, 122(5), 669-682.

5、Lang, X., Tang, T., Jin, T., Ding, C., Zhou, R., & Jiang, W. (2016). TRIM65-catalized ubiquitination is essential for MDA5-mediated antiviral innate immunity. Journal of experimental medicine, jem-20160592.

6、Jiang, X., Kinch, L. N., Brautigam, C. A., Chen, X., Du, F., Grishin, N. V., & Chen, Z. J. (2012). Ubiquitin-induced oligomerization of the RNA sensors RIG-I and MDA5 activates antiviral innate immune response.Immunity, 36(6), 959-973.

7、Gack, M. U., Shin, Y. C., Joo, C. H., Urano, T., Liang, C., Sun, L., ... & Jung, J. U. (2007). TRIM25 RING-finger E3 ubiquitin ligase is essential for RIG-I-mediated antiviral activity. Nature, 446(7138), 916.


来源:BioArt

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