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老年痴呆症的发病原因


自从1906年德国精神病医生和神经病理学家Alois Alzheimer首次发现老年痴呆症(Alzheimer’s disease)到今天已经100年有余了。截止到2009年9月,这种最为常见的神经退行性疾病在全球已有3500万患者,据估计这一数字到本世纪中叶将会突破1亿大关。

老年痴呆症目前尚不能治愈,亦无有效延缓病程的手段。以2008年为例,在500多种进行临床实验的疗法中,尚没有1种有确切的疗效。因为老年痴呆症病人需要由监护人(通常是患者的配偶和近亲)照顾生活,这无疑会给监护人的心理、生理、经济状况和社会生活的各个方面带来沉重的负担,在发展中国家尤其如此。

对于该病发病原因的研究,近年来一直是神经生物学领域研究的热点,然而事实上,大家对这一问题仍然知之甚少,迄今为止的研究成果还只能称之为假说。这些假说之中最具影响力的主要有以下几种。

其中最古老的是胆碱(功)能假说,该假说也是当前几乎所有治疗老年痴呆症药物的理论基础。该假说认为,老年痴呆症是由于神经递质乙酰胆碱合成的减少导致的。早在上个世纪80年代就有人发现,中枢神经系统胆碱(功)能神经元和突触功能的缺失与老年痴呆和衰老相关的认知功能障碍具有显著的相关性。同时还有一些由这一假说衍生出来的理论,例如,乙酰胆碱合成减少诱发大范围的淀粉状蛋白沉淀,进而导致周身的炎症反应等。胆碱(功)能假说如今已经是明日黄花,主要是因为基于该假说的药物的临床效果不佳所致。

直到1991年,有人提出淀粉状蛋白β(Aβ)假说。该假说认为淀粉状蛋白β(Aβ)沉淀才是老年痴呆症的成因。这主要是基于几个事实,一是Aβ的前体蛋白(APP)定位在21号染色体上,而恰巧人类具有三条21号染色体突变个体(Down Syndrome患者)会在40岁前后就普遍地表现出老年痴呆症的特征。二是阿朴脂蛋白E(APOE)等位基因ε4作为最主要的老年痴呆症的遗传危险因子,会在老年痴呆症发病之前诱导过量的淀粉状蛋白聚集。另外,表达人类APP基因突变体的转基因小鼠会产生纤维状的淀粉状蛋白沉淀并表现出与老年痴呆症相似的空间学习记忆障碍。目前用于清除淀粉状蛋白沉淀的疫苗已进入早期临床试验阶段,遗憾的是,它对老年痴呆症患者认知功能的改善没有任何的帮助。又兼自2004年以来,不断有研究发现淀粉状蛋白沉淀本身与神经元损伤并无直接相关性。于是,近年来研究人员倾向于相信未形成沉淀的Aβ低聚体(由众多单体聚集而成) 才是Aβ诱发老年痴呆症的真正致病源。

需要指出的是,上文提到的APOE等位基因ε4也一直是老年痴呆症研究领域的热点。有研究表明apoE不同的异构体可以通过调控Aβ的代谢途径,影响Aβ沉积在脑实质和脉管系统发生的时间、位置和数量,这也是比较普遍流行的观点。至于其它可能的致病机制,例如apoE异构体调控神经毒性反应,调节微管结合蛋白tau磷酸化,影响突触可塑性以及介导神经系统炎性反应等可能性,也尚不能排除。考虑到apoE可以调控Aβ的清除和聚集两个方面,那么APOE等位基因ε4对老年痴呆症的影响,究竟是通过正调控神经系统毒性反应,还是通过负调控神经系统保护功能,抑或是兼而有之呢?这个问题的答案直接关系到基于apoE假说的治疗老年痴呆症的新药物的开发。

另外还有微管结合蛋白tau假说,该假说认为tau蛋白的结构功能异常会诱发老年痴呆症。每个神经细胞内部都具有微管骨架结构,这一结构为胞浆运输系统提供了轨道。作为微管结合蛋白,磷酸化的tau可以起到稳定微管骨架的作用。然而过度磷酸化修饰的tau会与其它的tau蛋白纤维配对结合。这种过度结合最终会在神经细胞胞体内形成神经纤维缠结,进而导致神经细胞微管骨架系统瓦解。这不但会影响神经细胞间正常的信号传导,最终必然还会引起神经细胞的死亡。关于病理状态下,微管结合蛋白tau的细胞毒性的机理,目前主要有两种观点。一种认为是由于过度磷酸化的tau与微管骨架分离从而失去其生理功能;另一种认为过度磷酸化tau组成的神经纤维缠结会破坏正常tau蛋白的生理功能,并直接成为胞浆运输的障碍。

进入2009年,老年痴呆症发病机理的研究又获得许多重要的新进展。有人发现一种疯牛病相关的细胞朊蛋白(PrPc)会作为Aβ低聚体的受体,介导Aβ低聚体引起的突出功能紊乱。于是,大家可以将干扰PrPc的功能视为一条潜在的治疗老年痴呆症的途径。又有人发现APP蛋白N末端的肽段N-APP会与一类叫做凋亡受体6 (DR6,又名TNFRSF21)的神经细胞受体相结合,这种受体在受老年痴呆症影响较显著的脑区均有高表达。所以,N-APP/DR6信号通路有可能在老年痴呆症的发病过程中扮演重要角色。还有人研究了脑脊液中的Aβ浓度与睡眠清醒循环的关系,发现睡眠剥夺会显著增高APP转基因小鼠脑脊液中的Aβ浓度,进而增加Aβ沉积的形成。可见,睡眠清醒循环节律也会对老年痴呆症的发病产生重要的影响。

当分泌酶在1900年甫一被发现时,人们大都认为攻克老年痴呆症几乎是指日可待了。造化弄人,一百年后的今天,人们仍在为了解老年痴呆症的机理苦苦求索着。目前看来重要的问题还很多,比如,Aβ假说和tau假说有怎样的内在关联,为什么一部分脑区的神经细胞和胶质细胞更容易受老年痴呆症细胞毒性反应的影响等等。尽管困难重重,大家仍然希翼在不太遥远的将来,通过基础神经科学领域、临床医学和医药研发人员的共同努力,安全而有效的治疗老年痴呆症的药物和疗法会取得成功,最终为全世界的老年痴呆症患者带来福音。



伟德国际betvictor神经细胞生物学分会供稿
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